肿瘤免疫治疗俨然已经是生物制药行业最热的领域。单抗，双抗，ADC百药争鸣；免疫细胞治疗，DC肿瘤疫苗，溶瘤病毒等，是冉冉升起的新星。本文简述肿瘤免疫治疗的历史，供各位读者借鉴。  

图片源于文献21

01

肿瘤免疫治疗的初始阶段

 

从大约3000年前古埃及，到十九世纪有许多轶事报道：肿瘤自发消失时伴随着感染，或者发生在感染之后，同时伴随着高烧。

 

希腊医生Galen首先提出癌症和炎症之间具有相似性，提出了癌症可能从慢性炎症性疾病进化而来的观点。

 

第一次科学尝试来自于德国的两位医生Fehleisen 和 Busch，他们发现丹毒感染后肿瘤出现了消退，而Fehleisen最终鉴别出感染的是化脓性链球菌。

 

里程碑式进展来自于William Bradley Coley，也被称之为免疫治疗之父。他发现了47例急性细菌感染后肿瘤消退的案例。1891年他开始尝试使用活的或者灭活的酿脓链球菌混合物，刺激癌症病人免疫系统，治疗骨肿瘤，这应该是第一个肿瘤免疫治疗案例，迄今已有129年。1893年5月报道成功的临床结果，但是并不被医学界看重。

之后，William Bradley Coley陆续报道了上千例消退或者完全治愈的案例，涵盖肉瘤、淋巴瘤和睾丸癌等。但是因为确切的机制不清（基础研究进展跟不上啊），而且高致病性感染存在一定的危险性，所以肿瘤学家还是更倾向于使用放疗和手术。

因为免疫学一直没有明显突破，尤其是免疫学的细胞基础不明，肿瘤免疫陷入停滞。

 

William Bradley Coley（图片源于网络）

 

1967年Jacques Miller鉴定和确认了T细胞在免疫中的重要功能，结果发表在Nature（文献4），终于肿瘤免疫有了最重要的细胞基础，2019年获得阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。

 

1973年Steinman等发现了DC细胞，1975年Klein等发现了NK细胞。T细胞，DC细胞，NK细胞的接连发现，夯实了肿瘤免疫的细胞学基础。

此时，明尼苏达大学的医生已经开始使用骨髓移植治疗血液肿瘤，这个方法一直使用到今天。

 

02

肿瘤免疫的理论突破

 

肿瘤免疫治疗的另一位先驱，Lloyd J. Old提出了肿瘤免疫的一个重要思想：“肿瘤细胞一定有一些东西是正常细胞没有的，这种差异可以被机体的免疫系统识别”。这算是肿瘤抗原最早的认知吧。

 

1959年Lloyd J. Old教授在Nature上发表了肿瘤免疫疗法另外一个突破性的研究：在小鼠模型，使用卡介苗（BCG）治疗膀胱癌。现在此方法依然是膀胱癌治疗的标准方法之一。

 

BCG治疗膀胱癌小鼠模型（图片源于文献9）

 

同一时间，另外一个里程碑式的肿瘤免疫治疗理论是，Thomas和Burnet提出的免疫监视理论。1957年，他们提出T细胞监视和消除恶变细胞。但是因为肿瘤特异性抗原产生的机制，以及T细胞体外培养技术的不成熟，所以没有试验结果来证实这个理论。直到1974年，裸鼠（免疫缺陷小鼠）比野生型小鼠更易发生肿瘤，才得到了实际的证据。几乎同时NK细胞作为非T淋巴细胞的细胞毒性淋巴细胞的功能被发现，被证实为抗肿瘤免疫的重要补充。

 

1991年，van der Bruggen和他的同事第一次鉴定了T细胞识别的肿瘤抗原（MAGE编码黑色素瘤肿瘤抗原，文献12）。

 

**注：免疫监视理论和肿瘤抗原提出并被鉴定，是肿瘤免疫在理论上的重大突破，为接下来的全面发展奠定了理论基础。

 

03

肿瘤免疫治疗全面发展阶段

 

有了免疫细胞基础，和肿瘤免疫理论基础，20世纪末和21世纪，重组细胞因子，单克隆抗体技术，免疫细胞治疗，肿瘤疫苗，溶瘤病毒接连突破，肿瘤免疫进入全面发展阶段。

01    

重组细胞因子

1957年Isaacs 和Lindenmann发现了第一个细胞因子IFN-α；1976年IL-2被发现，使得体外T淋巴细胞培养成为可能。

 

1991年IL-2被FDA批准治疗转移性肾癌，1998年批准治疗转移性黑色素瘤，但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，限制了临床使用。最近几年PEG化IL-2（如BMS的NKTR-214），抗体偶联IL-2等，改善了半衰期和靶向性，不久的将来应该会有产品上市。国内君实，恒瑞也在积极推进此管线。

 

图片源于文献14

 

02    

抗体药物

1890年左右PaulEhrlich, Emil von Behring，Kitasato Shibasaburo等就发现了抗体。1975年Milstein和Köhler发明基于杂交瘤的单克隆抗体技术，是抗体药物飞速发展的基础，因此获得1984年诺贝尔奖，

 

第一代是鼠源单克隆抗体。1986年第一个鼠源单克隆抗体药物Muromonab‐CD3 (orthoclone OKT3, Janssen‐Cilag）被FDA批准上市，但因为免疫原性问题，很快停用。

 

1986年来自于MRC（Medical Research Council）的科学家P T Jones, P HDear, J Foote, M S Neuberger, G Winter，开发了嵌合体抗体技术，降低小鼠成分到30%左右，诞生了经典药物Rituximab（利妥昔单抗），infliximab（英夫利昔单抗）等，至今依然是重磅药物。

在之后的20多年里，第三代人源化单抗技术，及第四代全人源单抗技术接连突破。

 

至今近百种抗体临床获批，尤其针对免疫检查点的系列单抗，伊匹单抗，K药，O药等，重定向T细胞的双特异性抗体，以及ADC药物等，极大推动了肿瘤免疫治疗的发展。

 

四代单克隆抗体技术（图片源于文献15）

03    

细胞治疗

1902年Blumenthal 和E. von Leyden尝试使用病人的肿瘤组织细胞免疫接种病人，部分指标有改善，但是不明显。之后科学家尝试将病人NK细胞分离，活化之后，重新输入病人体内，因为副作用，疗效稳定性等，均未获得突破。

 

1989年第一个使用基因工程修饰的T细胞结果发表在PNAS上，之后同一期刊，1993年发表了第一篇CAR-T文章，但是临床前和早期临床效果并不佳。

 

伴随着免疫学的发展，CAR-T也经历多个发展阶段，CAR结构中共刺激信号的引入，极大增强了细胞活力，而细胞因子的表达，进一步提供活化信号和细胞体内存续的信号，对CAR-T临床效果的发挥起到了积极作用，随之三个CAR-T治疗产品获批：诺华Kymriah™ (Tisagenlecleucel)；kite/Gilead两款Yescarta(axicabtagene ciloleucel)，和Tecartus（brexucabtagene autoleucel）。2020年9月22日BMS和Bluebird 的BB2121提交BLA。

 

五代CAR的发展（图片源于文献18）

04    

肿瘤疫苗

1991年，van der Bruggen等人发现了肿瘤抗原，为肿瘤疫苗的开发提供了技术基础。直到2010年第一个肿瘤疫苗（sipuleucel-T）才获批，用于去势抵抗前列腺癌。

 

DC细胞是经典的抗原递呈细胞，携带肿瘤抗原，做成DC疫苗，理论上是非常好的肿瘤疫苗，有很多临床试验在开展，但从临床结果来看，效果并不是很理想。接下来科学家开始尝试使用天然而非诱导的DC细胞，荷载新生抗原来改善效果。

 

DC疫苗的发展（图片源于文献19）

 

另外一类肿瘤疫苗是致癌病毒疫苗，如HPV疫苗。目前Merck的Gardasil（佳达修），和GSK的CERVARIX（希瑞适）已经上市，国内厦门万泰沧海生物技术有限公司馨可宁（Cecolin）上市。

 

05    

溶瘤病毒

肿瘤裂解可以释放肿瘤抗原，激活免疫，所以可以引起肿瘤裂解的病毒（溶瘤病毒），也是重要的肿瘤免疫治疗方法。

 

溶瘤病毒激活免疫的几种途径：

1.  裂解肿瘤，释放肿瘤抗原入血液，被免疫细胞识别，激活免疫，打破冷肿瘤的免疫抑制状态。

2.  模拟病毒感染，激活免疫系统。

3.  表达免疫调节因子，如GM-CSF等。

2015年FDA批准了第一个溶瘤病毒产品（Amgen的T-VEC），治疗黑色素瘤。T-VEC是单纯疱疹1型病毒，表达GM-CSF。国内外还有很多溶瘤病毒产品，如下表：

图片来源于文献20

文章参考来源

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