视点 | 一文读懂“优先审评凭劵”的前世今生

日期:2020-02-24

一些传染病和寄生虫病，造成严重的医疗卫生负担。但由于这些疾病的患者，大多数经济状况不佳，因此，对这类疾病的治疗药物的研发投入，往往不尽如人意。从药品监管方面，如何通过对各方有利的制度设计，激励相关产品研发，破解这样的难题？

优先审评凭券设想提出

在2006年公开发表于Health Affairs杂志上的一篇论文中，来自于杜克大学的David B. Ridley, Henry G. Grabowski和Jeffrey L. Moe博士，首次提出优先审评凭劵（priority review voucher，PRV）的设想。这篇论文建议，在批准相关新药申请的同时，可授予针对这类被忽视疾病治疗药物的开发者“优先审评凭券”。根据相关设想，优先审评凭劵，可为药品开发者审评节省时间。同时，优先审评凭劵可出让或出售给其它医药商，用于新药申请优先审评。在运作有序的市场中，借助优先审评凭劵，有望加速被忽视疾病的治疗药物研发。最终的目的，是使发展中国家和发达国家的消费者和纳税人，能够以较低的成本，从成功开发的药物获益。

图片来源：参考资料[2]

在这篇文章发表之前，Ridley博士在多次会议上介绍过这一想法。这些会议，包括2004年6月的药品信息学会（DIA）会议，2005年1月的美国经济学会（American Economic Association，AEA）会议，2005年7月的国际卫生经济学学会（IHEA）会议。在Health Affairs上发表相关文章后不久，2006年3月7日，Ridley博士受邀，在全国记者俱乐部（National Press Club）介绍相关设想。在新闻发布会之后，《国会季刊》记者Laura Blinkhorn女士告诉Ridley博士，来自堪萨斯州的共和党参议员Sam Brownback会对这一想法感兴趣。随后，文章作者David Ridley和Jeff Moe博士拜会了Brownback参议员和随员。Brownback参议员随后提出《消除被忽视疾病修正案》提案，该修正案的主要思想，就来自于上述文章。来自俄亥俄州的民主党参议员Sherrod Brown和其他人士，加入了Brownback参议员提案支持者行列。
2008年，比尔-盖茨先生在达沃斯世界经济论坛演讲时表示，政府能够做的一些最高层次的杠杆化的工作，是以创造市场激励措施，来改善生活的方式制定政策和投入资金。根据时任总统布什在2007年签署的法律，开发疟疾或结核病等被忽视疾病新药的医药公司，都可以获得FDA对他们制造的另一种产品的优先审评。如果有公司正在开发一种新的疟疾治疗药品，那么这家公司有利可图的降胆固醇药物就有可能提前一年上市；这样的优先审评，可能带来价值数亿美元的获益，从而实现多赢。

相关立法

2007年FDA修正案法案规定了用于被忽视的热带病的优先审评凭劵计划。2012年FDA安全与创新法案，将优先审评凭劵计划扩展至儿童罕见病用药。依据2016年签署的《21世纪治愈法案》，将优先审评凭劵计划扩展至物质威胁医药对策。

▲优先审评凭券计划的主要发展节点（图片来源：参考资料[2]）

优先审评凭劵，可谓一石多鸟，在激励针对被忽视和罕见病的治疗药物开发的同时，加快潜在的重磅炸弹式药品的审批，让患者更快获得这些治疗药物。
药品获得优先审评，不可避免地占用审评资源，可能会减慢其它药品的审评速度。因此，在制度设计上，需要最大程度地避免上述情况地发生。为了向FDA提供更多资源并降低成本，依据相关法规，优先审评凭劵持有者，需要向FDA支付额外的费用（2018财年为280万美元，而2012财年时，高达500万美元）。FDA可以在每年一度的预算请求中，包含对兑付凭劵的预期。例如，如果FDA每年有4份兑付凭劵赎回，就可在预算请求中，要求额外的1000万美元。
优先审评凭劵可出让。例如，一家小公司，可能会获得开发用于被忽视疾病药物的优先审评凭劵，如果将其出售给大公司，由受让方用于具有商业前景的疾病治疗药品申请的审评。出让方的相关新药申请，以及受让方相关新药申请，都将在FDA获得优先审评资格。

优先审评凭劵制度的影响

FDA用于热带病的优先审评凭劵计划，使得不同的利益攸关方之间的开创性合作，成为可能。由于优先审评凭劵计划，投资者更愿意为开发被忽视疾病治疗药品的企业家提供资金。例如，NanoViricides公司开发在美国等市场具有巨大销售潜力的抗病毒药物，例如用于艾滋病和流感的药品。由于优先审评凭劵的激励，这家公司开始开发一种登革热治疗药物。NanoViricides公司首席执行官Eugene Seymour博士表示，在了解到优先审评凭劵计划后，这家公司开始推动用于治疗登革热/登革出血热药物的开发，相关药物，在FDA列出的优先审评凭劵资质类别中，属于病毒性疾病用药。该药物在NanoViricides公司的平台开发，已经完成最初的测试。Seymour博士表示，与多个机构进行了认真的讨论，其中包括美国疾控中心（CDC）的登革热部门负责人，对方承诺，给予临床试验支持；南美洲的一个大型基金会希望，相关新药在美国获批后，就药品销售展开讨论。如果没有优先审评凭劵计划，这些都无从发生。

图片来源：Pixabay
同样，全球卫生投资基金（Global Health Investment Fund）宣布向澳大利亚非营利性药品开发机构Medicines Development提供1千万美元，用于完成用于治疗河盲症的莫西他丁的注册。由于富裕国家并没有受到河盲症的影响，因此莫西他丁并未受到太多关注。但是，如果莫西他丁获批，那么就能够有助于加速根除河盲症。此外，如果相关药品获得FDA批准，并获得优先审评凭劵，该基金会将分享出让凭劵所得的部分回报，将相关的资金，投入全球卫生事业。该基金会首席执行官Mark Sullivan先生表示，该基金会能够吸引完成莫西他丁开发最后阶段所需的资金，是得益于优先审评凭劵价值体现的直接结果。如果没有这种机制，莫西他丁就错过了服务于全球健康的机会。
此外，总部位于西雅图的国际非营利卫生组织PATH在新闻稿中表示，该组织与政府、非营利组织和商业伙伴联合体一起，打算寻求FDA批准三苯双脒（TrBD）用于显著改善钩虫感染治疗。

优先审评凭劵资质

要符合优先审评凭劵资质的药品或疫苗必须符合以下标准。
1. 治疗以下疾病之一：

致盲性沙眼
布鲁里溃疡
美洲锥虫病（2015年由FDA增加）
奇昆古尼亚病毒病（Chikungunya virus disease）（2018年由FDA增加）
霍乱
隐球菌脑膜炎（Cryptococcal meningitis）（2018年由FDA增加）
登革热
麦地那丝虫病
肝片吸虫病
丝状病毒（包括埃博拉病毒）（2014年通过国会立法增加）
非洲人类锥虫病（河盲症）
拉沙热（2018年由FDA增加）

2. 不含任何其它FDA批准的任何申请中的活性成分（包括任何活性成分的酯或盐）。
3. 在治疗方面有重大进展，或在没有可用治疗药物的情况下，提供治疗手段，以其自身所体现出的优势，获得优先审评资质。

获得优先审评凭劵情况

▲2009-2019年期间，获得优先审评凭劵的情况（数据来源：参考资料[23]，药明康德内容团队制图）

▲截至2019年9月30日，FDA授予优先审评凭券的情况（数据来源：参考资料[2]，药明康德内容团队制图）

▲2009-2019财年，授予优先审评凭券情况（图片来源：参考资料[2]）

出让价格随行就市

凭劵的出让额，取决于供应和需求。凭劵的价值，涉及到三个因素：之前的出让额，由于先发优势而延长的有效专利寿命，以及比竞争对手较早进入的竞争优势。凭劵的价值，还取决于药品的治疗领域。
首笔凭劵出让交易，发生在2014年。当时，赛诺菲/再生元公司以0.675亿美元的成交价受让凭劵。2015年，赛诺菲再次获得凭劵出让价格，上涨至3.5亿美元。
2015年，欧洲监管机构批准安进公司的胆固醇药物Repatha两个月之后，才批准赛诺菲/再生元公司的Praluent。而在美国，由于使用了优先审评凭劵，赛诺菲/再生元公司的Praocity比Repatha提前一个月获批。
下图为2008-2019年间，优先审评凭券出让金额的变化情况。今年2月17日，Vifor公司宣布，购入一份优先审评凭劵，但未披露转让方。

▲2009-2019年期间，优先审评凭劵出让情况（图片来源：参考资料[23]）

▲优先审评凭券出让金额变化情况（图片来源：参考资料[2]）

优先审评凭劵有效期

依据相关法案规定，优先审评凭劵不会过期。此外，针对被忽视疾病的优先审评凭券计划（2007年制定），没有退出期限。然而，罕见儿科疾病计划将于2020年10月到期，但如果药品在2022年10月获得批准，那么认定为罕见儿科疾病治疗药品仍可获得凭券。罕见儿科疾病计划计划可展期，国会已多次将该计划展期。

优先审评凭劵制度的扩展

扩展至欧盟地区
在2010年发表于《柳叶刀》杂志的文章中，David Ridley博士等建议，将优先审评凭劵制度扩展到欧盟。这篇文章中提出的欧盟凭劵制度，将由欧洲药品管理局（EMA）提供优先注册审评，由欧盟成员国做出加速定价和报销决策。
专利延伸
受药品优先审评凭劵制度的启发，2012年，美国专利与商标办公室（USPTO）启动了一项名为“人道用途专利”的试点计划，鼓励企业申请用于应对人道挑战的专利技术。获得认定者，可请求将专利复审程序移到队列的前面；也可请求，将面对专利申诉和干涉委员会的专利申诉案，移至队列前；或加快专利的审查，以在12个月内对申请作出最终决定。适用的申请类别包括医疗技术、食品与营养、清洁技术和信息技术。2013年，USPTO颁发了10份加速证书。
扩展至罕见儿科疾病

2012年《FDA安全与创新法案》（FDASIA）第908条规定了罕见儿科疾病优先审评凭劵激励计划，将凭劵计划扩展至罕见儿科疾病。获得儿科用药PRV资质的药品或生物制品必须符合下述条件：不含有以前已被FDA批准的活性成分；有资质获得优先审评（除了奖励性的优先审评外）；用于治疗罕见儿科疾病；依靠研究儿科人群和用于该人群的药品剂量研究的临床数据；不寻求罕见儿科疾病用药原始申请中的成人适应症批准。

▲用于热带病和罕见儿科疾病的优先审评凭劵计划对比（数据来源：参考资料[23]，药明康德内容团队制图）
扩展至物质威胁医疗对策
依据相关立法，优先审评凭券计划，扩展至(化学、生物、放射、核)物质威胁医疗对策申请。

优先审评凭劵制度的局限

对于即便在没有该凭劵激励计划的情况下，也能够开发出相关药品的医药商，这种优先审评凭劵激励的方式，类似于慈善捐赠税收减免，即使在没有税收优惠的情况下，也可以实现。
优先审评凭劵计划，还奖励在全球其它地方已有上市的一些医药商。用于某些疾病的一些药品，在其它国家已经上市，但没有在美国注册，因此，相关药品可能有资质获得优先审评凭劵。对于在美国以外的地区上市已超过3年时间的药品，一些人士向国会呼吁，请求认定这些药品不符合凭劵资质。但这样的药品，在美国注册也具备一些优势，能够使得药品有资质获得保险支付，并能够向在部署时经常遭遇被忽视疾病的本国人士供应药品。
只是通过优先审评凭券激励，可能不足以解决实际困难。应对这些造成严重负担的疾病，可能需要更多的资源。哈佛大学发展经济学教授Michael Kremer及其同僚提出“前置市场承诺”（Advanced Market Commitments），呼吁为疟疾、肺结核和HIV/艾滋病等负担严重的被忽视疾病创造市场。

图片来源：参考资料[2]
现有激励措施，不能确保获得现有的治疗药物。一些开发者，例如全球健康药品开发组织（Medicines Development for Global Health），已经为这一组织开发的药品制定了计划。一些人士建议，所有的医药商都应该拥有这样的计划。如果没有这样的计划，可能需要政府或基金会的资金来采购用于贫困人口的治疗药品。
优先审评凭劵激励，有可能会占用FDA资源。因此，依据相关法律规定，医药商需要向FDA支付额外费用，并要求凭卷持有人，在使用凭卷前90天通知FDA。此外，有批评人士认为，这样的优先审评可能存在隐患。尽管优先评估并不意味着忽视安全性或有效性研究，但如果FDA受到压力，而加速赶上规定的为期6个月的优先审评期限，可能更容易犯错。

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。

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注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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