去年，赛诺菲新任首席执行官Paul Hudson先生上任之后，宣布将对赛诺菲的研发构架和研发方向做出大刀阔斧的改革。在去年12月10日举行的投资者活动上，Hudson先生宣布赛诺菲将集中资源对6大重点项目进行开发，并且将研发重心转向肿瘤学，免疫学和罕见病。如今距离这一研发转型计划的宣布已经过去6个月了，赛诺菲公司在新的研发方向上有什么进展？在COVID-19席卷全球的时候，赛诺菲新冠病毒疫苗开发的进展如何？今日赛诺菲公司举办的线上研发日活动（R&D day）中，Hudson先生，赛诺菲研发全球负责人John Reed博士等公司高管介绍了该公司最新的研发策略和管线动态。
Hudson先生表示，赛诺菲的研发理念基于三大驱动因素：扩展药物发现的技术平台，深耕疾病的信号通路，不懈地以患者为中心。下面我们来看一看该公司这三个驱动因素带来了哪些进展。
扩展药物发现的技术平台
目前，人体的蛋白组中仍然有85%的蛋白无法用传统方法靶向，这意味着要靶向这些“不可成药”的靶点，需要多种新的技术平台。驱动赛诺菲公司研发的重要因素之一是扩展能够用于靶向这些困难靶点的技术平台。在研发日上重点介绍的技术平台包括多特异性抗体平台，纳米抗体平台，和该公司斥资25亿美元收购的Synthorx公司的合成生物学平台。
多特异性抗体平台
在多特异性抗体方面，赛诺菲高管介绍了三特异性T细胞激活平台。通常激活T细胞的双特异性T细胞衔接蛋白（T cell engagers）的一端与肿瘤表面的靶点相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体相结合。这种分子虽然可以激活T细胞，但是在没有同时激活共刺激信号通路的情况下，它们同时会诱发T细胞激活导致的细胞死亡。这在一定程度上限制了T细胞的抗癌活性。
赛诺菲开发的三特异性T细胞衔接蛋白除了与CD3受体结合，还携带了与共刺激受体CD28结合的蛋白域，同时激活CD28信号通路可以促进激活后T细胞的生存以及产生“T细胞记忆”。
同时，CD28还在多种骨髓瘤细胞和血液癌症细胞表面表达，这种三特异性抗体有可能通过靶向肿瘤细胞表面表达的两种不同靶点来改善对肿瘤细胞的靶向作用。
▲赛诺菲公司的三特异性T细胞激活技术平台（图片来源：参考资料[1]）
基于这一技术平台开发的SAR442257是一款靶向CD38的三特异性抗体。它在体外试验中表现出比CD38单克隆抗体高1000~10000倍的骨髓瘤细胞杀伤活性。这款三特异性抗体已经进入临床试验阶段，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）和非经典霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。
▲赛诺菲新一代靶向CD38的三特异性抗体的体外试验结果（图片来源：参考资料[1]）
合成生物学平台通过扩展基因编码产生更多样的蛋白药物
赛诺菲公司收购的Synthorin公司的技术平台通过设计出一双全新的碱基对（X-Y），大幅度扩展了编码氨基酸的密码子（codons）数目。利用这一系统，研究人员可以在蛋白中定位引入非天然氨基酸，从而精准改善蛋白药物的性质和功能。
▲Synthorin技术平台通过扩展编码氨基酸的密码子，在蛋白中引入非天然氨基酸（图片来源：参考资料[1]）
利用这一平台，赛诺菲开发出精准激活IL-2信号通路的IL-2蛋白。IL-2通过与不同的受体相结合，能够介导作用相反的下游反应。当它与由βγ链构成IL-2受体结合时，能够激活CD8阳性T效应细胞和天然杀伤细胞（NK），从而促进抗癌免疫反应。这也是多家生物医药公司开发IL-2信号通路激动剂的原因。然而，IL-2与αβγ链构成的受体结合时会导致CD4阳性的调节性T细胞（Treg）的增殖，它可能抑制抗癌免疫反应，而且这一信号通路会引发嗜酸性粒细胞的增殖，导致其它毒副作用。这是IL-2信号通路激动剂研发需要克服的重要障碍。
图片来源：参考资料[1]
Synthorin公司的技术平台通过将IL-2蛋白中的特定氨基酸替换成非天然氨基酸，在蛋白的指定位点引入聚乙二醇修饰。这些在特定部位引入的聚乙二醇链能够阻碍IL-2与IL-2受体α链的结合，从而特异性促进具有抗癌作用的CD8阳性T细胞和NK细胞的增殖。同时它不会促进具有免疫抑制作用的Treg细胞的增殖，以及导致其它副作用的嗜酸性粒细胞反应。
▲定点加入聚乙二醇修饰可以改变IL-2蛋白与受体结合的特异性（图片来源：参考资料[1]）
在非人灵长类动物模型中，基于这一平台开发的THOR-707能够在刺激淋巴细胞增殖的同时，不刺激嗜酸性粒细胞数目的增加。与之相比，天然IL-2蛋白aldesleukin同时提高了淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的水平。目前，这一款在研疗法已经进入人体临床试验，初步结果显示它具有良好的安全性，并且展示出积极的生物标志物数据。赛诺菲认为，这款在研疗法可能成为“best-in-class”的IL-2信号通路特异性激动剂。
▲THOR-707能够在提高淋巴细胞数目的同时不增加嗜酸性粒细胞的水平（图片来源：参考资料[1]）
除了改造IL-2以外，Synthorx的技术平台还可以用于改良多种临床期在研疗法的特性。
深耕疾病信号通路
赛诺菲公司在免疫学和单基因疾病（monogenic disorders）方面已经有丰富的经验。在研发日活动中，该公司的高管表示，通过加深对与这些疾病相关的信号通路的理解，研究人员能够不断扩展在研疗法的适用范围，其中一个范例就是该公司的葡糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制剂venglustat。这款能够穿越血脑屏障的口服GCS抑制剂，在治疗多种由于糖鞘脂（GSL）代谢途径中代谢酶出现基因突变而导致的溶酶体贮积症（lysosome storage disorder, LSD）方面已经显示出疗效，其中包括3型戈谢病（Gaucher disease type 3）和法布里病（Fabry disease）等罕见疾病。
▲GCS是糖鞘脂代谢途径中的关键调节因子（图片来源：参考资料[1]）
然而，通过对糖鞘脂代谢途径中的信号通路的分析，研究人员发现在编码葡萄糖脑苷脂酶（GBA）的基因出现突变帕金森病患者中，由于GBA的缺失，患者大脑中的GSL积累会引发α突触核蛋白的积聚。Venglustat能够降低患者血浆和脑脊液中的GSL水平，从而有望成为首款改变这类帕金森病患者疾病进程的创新疗法。
▲Venglustat可能成为首款改变GBA缺失的帕金森病患者疾病进程的创新疗法（图片来源：参考资料[1]）
而且，溶酶体通路缺陷在帕金森病患者的疾病进展中处于重要位置。通过抑制GCS来调控GSL水平有可能改善溶酶体和神经细胞功能，减少α突触核蛋白引发的神经毒性。FDA已经建议赛诺菲在检验venglustat治疗帕金森病的3期临床试验中纳入具有糖鞘脂病理学的特发性帕金森病患者。
▲溶酶体缺陷在帕金森病疾病进展中具有重要作用（图片来源：参考资料[1]）
以患者为中心
在解释以患者为中心的研发策略时，赛诺菲高管给出了该公司开发治疗血友病创新疗法的例子。对于血友病患者来说，目前虽然有凝血因子和非凝血因子疗法可供选择，但是他们仍然需要在治疗负担和疗法提供的保护水平之间权衡。能够提供较高保护水平，让患者接近正常生活的治疗方法需要每周多次接受治疗，而不用频繁给药的疗法提供的保护水平又不够高，让他们无法从事很多剧烈活动。
▲目前血友病疗法在治疗负担和保护水平两方面还未能两全其美（图片来源：参考资料[1]）
赛诺菲公司开发创新疗法的目标是超越目前上市疗法的局限性。该公司开发的BIVV01是一款治疗A型血友病患者的下一代凝血因子VIII替代疗法。这款创新融合蛋白将重组凝血因子VIII与Fc、VWF和XTEN蛋白片段融合在一起，显著延长了因子VIII的半衰期。这一改进让BIVV001在血液中的半衰期超过40小时，是普通重组因子VIII的三倍。它在一次注射之后，能够让严重血友病患者体内的因子VIII水平在随后~3.5天内接近正常人的水平。这意味着他们可能可以像正常人一样从事更为剧烈的体育运动。
而与Alnylam公司联合开发的fitusiran是一款只用每月注射一次，就可以提供较高保护水平的RNAi疗法。近日宣布的2期开发标签扩展试验结果表明，接受这一疗法治疗的患者的中位年出血率（ABR）为0.86次。而且它可以治疗A型和B型血友病患者，不论他们体内是否产生了针对外源凝血因子的抗体。Fitusiran具有成为“best-in-class”非凝血因子疗法的潜力。
▲Fitusiran的长期疗效结果（图片来源：参考资料[1]）
此外，赛诺菲公司还在与圣拉斐尔特里松基因疗法研究院（ST-TIGET）联合开发首款基于慢病毒的体内给药血友病基因疗法。目前研发管线中进度较快的血友病基因疗法都是基于腺相关病毒（AAV）载体。这些基因疗法虽然已经在临床试验中展现出长期疗效，但是由于很多患者体内已经存在针对AAV的中和抗体，他们可能并不适合接受这类基因疗法的治疗。而且由于AAV病毒不会整合到细胞的基因组中，转基因表达的凝血因子水平在接受一次性治疗之后会逐年降低，可能无法达到真正“治愈”效果。
而基于慢病毒的基因疗法在人体中不存在已有的中和抗体，而且由于它将转基因整合到患者细胞的基因组中，这些转基因能够伴随着患者细胞的分裂而增长，从而提供“治愈”的可能。赛诺菲联合开发的这款基因疗法已经在临床前模型中表现出持久的效力，预计将在2022年进入临床开发阶段。
▲治疗血友病的慢病毒基因疗法和AAV基因疗法的比较（图片来源：参考资料[1]）
在今天的研发日活动上，赛诺菲还宣布，该公司与葛兰素史克（GSK）联合开发的新冠病毒重组蛋白候选疫苗的研发进度进一步加快，预计将在今年9月进入临床试验，最快可能在明年1月获得潜在紧急使用授权。这一技术平台已经用于生产该公司获批上市的流感疫苗。赛诺菲预计到2021年1月，有望生产1亿剂疫苗，并且在2021年将产能扩展到每年生产10亿剂疫苗。
“基于创新技术平台，以及从患者需求和疾病信号通路中获得的洞见，我们大幅度加快了6大重点开发项目的研发投入，“赛诺菲首席执行官Paul Hudson先生在新闻稿中指出：”自从去年12月以来，我们已经在扩展变革性药物研发管线方面取得重大进展。我们独特的研发策略将帮助赛诺菲达到为患者提供改变医疗范式的疗法和疫苗的目标。“
图片来源：参考资料[1]
参考资料：
[1] R&D Investor Event. Retrieved June 23, 2020, from https://www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/20200623_RD_Day_Final.pdf?la=en&hash=507452972FA1BADB0AEEE672594D3B2A
[2] Sanofi and Translate Bio expand collaboration to develop mRNA vaccines across all infectious disease areas. Retrieved June 23, 2020, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-06-23-06-59-00
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
